专访武大人民医院沈吟丨通过光遗传学技术恢复失明小鼠视力

专访武大人民医院沈吟丨通过光遗传学技术恢复失明小鼠视力，正积极推进技术转化，有望明年推进临床

“人是视觉动物”。作为人类信息输入最重要的一种感觉 —— 视觉，人类所接收的全部外界信息中超 80％以上都是通过视觉获取的。

然而，据统计目前全球有超 2000 万失明患者。以视网膜色素变性为例（基因突变导致的眼部遗传疾病），现阶段临床尚无有效的治疗方法，随着病情发展最终导致患者失明，严重影响患者生活质量。

武汉大学人民医院研究团队已经通过动物实验证明，通过基因治疗在视网膜上表达一种新型的敏感、快速的光敏蛋白，可将失明小鼠的视力恢复到相当于人类视力的 0.3 左右。这项研究发现意味着，过去曾被认为难以治愈的致盲性视网膜眼病患者将有望重见光明。

（来源：Signal Transduction andTargeted Therapy）

目前，相关研究已经以 “Visual function restoration with a highly sensitive and fast Channelrhodopsin in blind mice”（高灵敏度和快动力学的光敏感通道蛋白恢复盲小鼠的视觉功能）为题发表在医学大类一区杂志 Signal Transduction andTargeted Therapy 上。

很多难治性的失明患者是由于神经组织的视网膜死亡，失去功能所致。相较于其他眼部疾病，如角膜或晶状体导致的失明，可通过移植人工材料制作的角膜或晶状体的方式进行治疗，恢复视力。但视网膜病导致的失明无法通过移植视网膜来恢复。“因为视网膜是神经组织，神经组织细胞的死亡是不可再生的，也没有办法移植视网膜。所以很多失明患者面临的最大挑战是，视网膜病变所导致的难治性失明。” 武汉大学人民医院眼科中心沈吟教授告诉生辉。

图片▲图｜武汉大学人民医院沈吟教授（来源：武汉大学人民医院）

“视网膜色素变性是一类慢性致盲性疾病，临床发病率达四千分之一，治疗的效果和预后都很差。基于本次的研究成果，这种新型光敏蛋白在临床应用将有可能使大量遗传性眼病患者获益。” 她补充说。

沈吟于 2001 年本科毕业于武汉大学临床医学专业，随后进入复旦大学攻读博士学位，师从中国科学院院士杨雄里教授。2006 年，她赴美国爱因斯坦医学院从事博士后研究工作。2010 年回国，进入武汉大学人民医院，先后担任副教授、教授、副院长等职务，专注于眼科疾病领域的基础和临床。2016 年，她还作为高级访问学者赴斯坦福大学的神经眼科临床。目前，沈吟是武汉大学眼科研究所所长，武汉大学人民医院眼科中心常务副主任。

自读研究生开始，沈吟聚焦于神经眼科领域的临床和科研已 20 余年。“我对自己的定位是医学科学家，同时开展临床和基础研究工作，相互促进。” 沈吟说道。她坦言自己属于比较幸运的，在国内同时拥有做临床和科研的自由。“我非常感谢武汉大学人民医院的领导，使我有幸拥有自由地从事临床解决实际问题的同时，还能建设专业的眼科实验室，走在国际眼科科研的前沿开心地探索。讲真，能在医院同时开展临床和科研工作是凤毛鳞角非常幸运的人。” 她补充道。

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基于新型光敏蛋白，通过光遗传学技术恢复失明小鼠视力

据介绍，视网膜色素变性患者，由于基因突变导致视网膜光感受器细胞凋亡，无法感受外界光线刺激，导致失明。“在这项研究中，我们通过小鼠模型 RP 模拟了人类的视网膜色素变性。” 她表示。

光感受器：

一类可以感受光的刺激，并把光信号转变成电信号的细胞。人类的光感受器细胞有两类，分别为视杆细胞和视锥细胞，这些细胞分布视网膜外层。

就现阶段而言，基因疗法和细胞疗法能够应用于视网膜色素变性的治疗，比如针对 RPE65 基因突变，目前通过基因治疗可被基本治愈。然而，RPE65 只是很多突变中的一种。“导致视网膜色素变性基因突变有很多种，若针对每种突变单独开发一种疗法进行基础研究和临床试验等非常耗时费力费钱，目前，还有一种更好的治疗手段是不针对单个基因突变位点的光遗传学（Optogenetics）导入感光蛋白。” 沈吟介绍道。

人类视网膜主要由光感受器细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞、无长突细胞、穆勒细胞等组成。“虽然光感受器细胞病变死亡，但其他的诸如双极细胞、神经节细胞等仍然存活，那么就可以把光敏蛋白（能够感光的蛋白）放在这些存活的细胞上，让这些细胞上的光敏蛋白感受到光刺激，从而将光信号转为电信号接着继续传到大脑，恢复患者的视觉。” 沈吟介绍道。

据了解，光遗传学是通过光学和遗传学手段来精准控制特定神经元细胞活动的技术，是生命科学领域的一项重大发现。

在这项研究中，沈吟团队通过分子工程技术进行筛选得到一种名为 PsCatCh2.0 的光敏蛋白，其具有高灵敏度和快动力学特性。然后，团队通过光遗传学技术，使用 PsCatCh2.0 光敏蛋白来治疗由于视网膜色素变性导致失明的小鼠。

图片▲图｜采用光敏蛋白恢复失明小鼠视觉的研究（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

实验结果显示，在安全的光强阈值下，使用这种新型光敏蛋白可将失明小鼠视力恢复到相当于人类视力的 0.3 左右，同时对光反应速度较快，时间分辨率可达到 32 Hz。

这项研究在全球首次揭示了新型光敏蛋白在低于视网膜安全阈值的光激活下治疗视网膜退行性疾病的有效性，为临床利用光遗传学治疗视网膜退行性疾病打下基础，同时也为光遗传学结合其他技术治疗视网膜退行性疾病提供了新的思路。

但是，现阶段通过光遗传学技术将光敏蛋白用于治疗视网膜色素变性还存在三个挑战：

其一，光敏蛋白需要能够对弱光敏感。

其二，光敏蛋白需要拥有非常快的反应能力。“一般情况下，光敏蛋白的打开 / 关闭的频率达到 20 Hz 就已经基本够用，可以感受外界正常的运动物体，目前我们实验室测到的最快频率能到 100 Hz。”沈吟说道。

其三，光敏蛋白需要对多光谱敏感，即白光完整的光谱。

“然而目前最大的瓶颈在于很难找到一种同时满足上述三点、可用于临床的光敏蛋白。”沈吟表示，“如果说我们的这项研究有什么贡献的话，那就是我们使用的这种光敏蛋白已经能够实现上述两点，对弱光敏感且拥有很快的反应能力，这也是目前我们认为能够进行临床试验的最好的一种光敏蛋白。”

据沈吟介绍，现阶段这种光敏蛋白对多光谱还不够敏感，即试验小鼠能够看到单色彩，还难以实现彩色的视觉。“我们正在开展研究，多光谱的光敏蛋白会是现阶段研究的一个升级版本。” 她说道。

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已经创立公司，专注于眼科的基因和细胞治疗

提到下一步研究动向，“我们接下来的研究方向是眼科的基因治疗和细胞治疗。” 沈吟总结道。

“我们专注于难治性的视网膜病，眼科退行性病变、眼科遗传性病变都是我们主攻的方向。” 她说，“遗传性的如视网膜色素变性、视网膜劈裂、无脉络膜症等多种眼科遗传病；非遗传性的，比如老年性黄斑变性（AMD），尤其是干性的老年性黄斑变性是我们工作的重点。”

“除了基因治疗，细胞治疗方面，我们主要围绕光感受器替代治疗，目前也已经取得了较大的进展，正在努力。未来希望会以学术论文的形式向大家汇报。” 沈吟指出，“至于目前已发表的这篇论文的研究成果，我们目前在针对这种光敏蛋白进行优化和改进，希望明年能够推进到临床阶段。除了把相关研究成果推进临床，我们同时也在致力于把研究成果进行产业转化。” 她补充说。

据介绍，沈吟于 2019 年创立了中眸医疗科技有限公司（简称中眸医疗）。“我自己做临床，同时也有自己的科研团队，汇集了临床、技术、运营、资本四大要素，我们的公司很快就步入了正轨。” 她表示。

据悉，中眸医疗主要布局眼科领域。“目前正在开展的是针对青少年视网膜劈裂的治疗，这条管线马上要开始进入临床。另外，通过基因治疗无脉络膜症，通过光遗传学治疗视网膜色素变性、老年性黄斑变性等，这几条管线都在同步推进中。接下来，我们希望这几个管线产品都能够进入 IND。” 沈吟说道。

图片▲图｜沈吟在实验室（来源：武汉大学人民医院）

关于公司中长期的发展规划，“现阶段，我们把实验室的研究成果能真正转化出来，布局的方向是市场亟待解决的眼科疾病，至于长期规划，我希望公司能够在未来三五年内上市。” 她说道。

谈及中眸医疗的竞争力，沈吟总结为一个 “势” 字。首先，现阶段的医疗产业，基因治疗和细胞治疗在全球都是是一个风口；其次，“我们目前的这个团队实力在各方面都是非常平衡的强势，同时综合了临床窗口、技术开发、企业运营、资本力挺四个要素在里面并实现无缝连接，这是我们团队很重要的优势。” 她表示。

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“把发表的论文转变成生产力”

关于研究转化，沈吟表达了自己的观点，在她看来，“能够把写在祖国大地上的研究论文转变成对祖国人民有利的生产力，是至关重要的一点。”

结合留学期间在斯坦福大学学到的经验。“斯坦福大学之所以能够成为美国非常强大的科技创新中心，其原因在于他们非常重视产业化。正是这种产业化的文化氛围使美国有强大的动力，‘产学研’结合到一起，这也是我们目前中国大力发展科技的途径，也是正在走的一条路线。” 沈吟说道。

“我们当然需要重视基础科研，需要保持人类最初的好奇心，这个是科研动力。而更为重要的是要能把研究成果转化出来，形成一种强大的驱动力，可以回馈到基础科研中去，这样才能形成一个良性的循环。” 她说道，“从科研，到产业，再到回馈到科研，这个良性循环是为了更好地服务广大群众，这不仅是政府的导向，更是国家的大方向。”

图片（来源：Pixabay）

谈及全球遗传性眼病的产业化。“全球产业层面，这个领域呈现欣欣向荣的局面，已经形成全球化的个性化医疗。” 沈吟表示，“在这个背景下，国内的遗传性眼病赛道迅速发展起来。” 在沈吟看来，未来的发展，需要各方面的结合。资本和人才都至关重要，但内核还应该是技术本身，技术绝对是最重要的、最核心的。“技术可以通过效仿国外先进技术的方式来实现，但这不能取得最后的领先，真的领先是可以做别人做不到的，而不是 me too study（跟随性研究）。” 她指出。

“我对自己的定位是医学科学家，我最大的希望的是能治病，服务眼病患者。最难的是治那些目前治不好的病，让更多盲人重见光明，需要更多的有一定条件的医学科学家的参与，也需要大环境的支持” 沈吟说。

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