加州大学领导的新研究为建立碱基编辑作为一种一次性、持久的遗传性视网膜变性治疗方法奠定了基础
2022 04 06
美国加州大学欧文分校领导的一项新研究表明，碱基编辑可以为遗传性视网膜变性患者提供持久的视网膜保护并防止视力恶化，特别是在 Leber 先天性黑蒙 (LCA) 患者中。
“我们的研究结果证明了碱基编辑的巨大潜力，”资深作者、UCI 医学院 Donald Bren 眼科教授 Krzysztof Palczewski 博士说。 “如果科学家们支持这种方法，那么在 10 年内，所有遗传性视网膜疾病都有可能得到治疗。”
这项名为“体内碱基编辑在早发性遗传性视网膜变性小鼠模型中拯救视锥细胞”的研究今天发表在《自然通讯》上。
LCA 是儿童遗传性视网膜变性的最常见原因。 RPE65 突变的 LCA 患者表现出视锥细胞功能加速退化和死亡，导致早期视力障碍。因此，开发一种强大的治疗方法至关重要，它不仅可以补偿 RPE65 功能的丧失，这会损害视觉周期并导致视网膜变性，而且还可以保护光感受器免于进一步变性。
“在这项研究中，我们发现碱基编辑治疗可以挽救 rd12 小鼠视锥细胞的功能和长期存活，否则这些小鼠表现出快速的视锥细胞光感受器退化，”Palczewski 解释说。 “保护光感受器是防止 LCA 患者视力进一步恶化的关键，这意味着这一发现可以为确立碱基编辑作为一次性、持久性的治疗潜力奠定基础。”
LCA2 的一个常见临床表现是中央凹的早期视锥细胞功能障碍和退化 - 一个小的中央凹坑，由眼睛中紧密排列的视锥细胞组成 - 以及围绕中央凹的旁中央凹。中央凹和旁中央凹构成了视网膜的基本结构，负责阅读、驾驶和进行许多日常活动所需的最敏锐视力。由于中央凹中的视锥细胞对中心视力和基本视力至关重要，因此预防视锥细胞变性是 LCA2 患者治疗干预的主要目标。
近年来，基因治疗取得了长足的进步，RPE65基因替代疗法的临床试验成功，最终获得了美国食品和药物管理局的批准。它通过提高视力为 LCA 患者创造了新的希望。然而，关于基因治疗后视网膜变性继续进展的长期结果仍然存在争议。
与此同时，碱基编辑迅速成为治疗遗传疾病的一种潜在方法，在不同的临床前模型中取得了可喜的成果。鉴于眼睛独特的治疗优势，以及先前在小鼠模型中成功进行基因拯救的证明，碱基编辑方法具有很大的前景，特别是针对遗传性眼病。
“我们相信，随着技术进一步的发展，碱基编辑将为治疗由不同遗传方式引起的许多遗传性眼部疾病提供新的范例，”Palczewski 说。
在这种方法可以应用于人体临床试验之前，还需要对有视网膜中央凹的非人类灵长动物进行额外的临床前实验。此外，还需要研究更好的递送方法，一方面覆盖患者视网膜色素上皮组织更广泛的区域，另一方面克服碱基编辑器的组成性表达(译者：constitutive expression，可简单理解为在个体任一阶段的大多数细胞里都能进行的基因表达，与之形成对比的是诱导表达--只能在特定环境因素刺激下激活的基因表达)--这类表达如果长期持续，可能导致患者不需要的DNA/RNA编辑以及免疫反应
这项工作得到了美国国立卫生研究院、预防失明研究、国家科学中心和国际转化眼科研究中心的支持。
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