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美国抗盲基金会于 2021 年 9 月 13 日召集了 120 多名研究人员、疗法开发人员、行业高管和病人家庭参加其虚拟 USH1B 研讨会，讨论开发 Usher 综合征 1B 型 (USH1B) 疗法的机遇和挑战。与会者详细讨论了 USH1B 疾病病理学、疾病模型、临床特征和治疗机会。
Usher 综合征 1B 型在许多方面都是一种特别具有挑战性的疾病。虽然我们在了解这种疾病和研究众多治疗前景方面取得了进展，但显然还有更多工作要做。
José-Alain Sahel，医学博士
会议由匹兹堡大学医学中心和巴黎视觉研究所的 José-Alain Sahel 医学博士和佛罗里达大学和 Atsena Therapeutics 的 Shannon Boye 博士共同主持。
“1B 型 Usher 综合征在许多方面都是一种特别具有挑战性的疾病。虽然我们在了解这种疾病和研究众多治疗前景方面取得了进展，但显然还有很多工作需要做，”Sahel 博士说。 “研讨会是确定必要行动的重要一步，使我们更接近验证有效疗法并让所有合作伙伴，尤其是患者及其家人参与进来。”
Usher 综合征是一种严重性遗传性疾病，会导致视力和听力共同丧失，并可能导致平衡问题。该疾病影响美国约 25,000 人和全球 400,000 人。 USH1B 是一种严重的 Usher 综合征，会导致出生时严重的听力损失以及进行性视力丧失和平衡问题。大约 40% 的 Usher 综合征患者患有 USH1B。
患者视角
“想象一下，必须在失明、失聪和失去平衡的情况下在世界上航行。USH1B 是对初级感官的攻击。我们不仅要与早期未满足和快速发展的视力丧失作斗争，我们还要与先天性耳聋和严重的平衡问题作斗争问题，”研讨会参与者 Justin Porcano 说，他的三岁女儿患有 USH1B。“研讨会是朝着正确方向迈出的关键一步，可以了解这种服务不足的疾病的研究差距，但我们接下来要做的是真正的很重要。”
当贾斯汀和罗莎琳·波卡诺 (Justin Porcano) 于 2018 年 3 月出生时，贾斯汀 (Justin) 和罗莎琳·波卡诺 (Rosalyn Porcano) 对女儿 Lia 的期望是 Usher 综合征。但 Lia 在她出生 12 小时时未能通过听力测试。两周后，他们得知利亚完全聋了。 8 月，基因检测结果显示 Porcano 的女儿患有 USH1B，并且会逐渐失去视力。他们感到震惊和恐惧。在研讨会期间，贾斯汀说“缺乏控制来帮助我的孩子”对他和他的妻子来说是多么困难。但 Porcanos 迅速采取行动并成立了 Save Sight Now，这是一个非营利组织，旨在为由抗盲基金会资助的 USH1B 研究筹集资金。他们在第一年筹集了 285,000 美元。
来自俄勒冈州波特兰市的 24 岁的大卫阿普尔盖特表达了他对治疗的迫切需要。 “在我即将搬出的时候，我一直害怕失去独立性。我最想要的是能够在生活中走自己的路，拥有自己的家庭和道路，而且总是感觉这些梦想悬而未决，”他说。
基金会董事会副主席玛丽罗斯·西尔维斯特 (Maryrose Sylvester) 和基金会国家受托人史蒂夫·布朗 (Steve Browne) 也令人信服地谈到了他们的女儿在 USH1B 面临的挑战以及迫切需要治疗以解决渐进性视力丧失问题。
该基金会临床结果研究高级副总裁 Todd Durham 博士报告了通过 My Retina Tracker Patient Registry 和其他患者网络确定的 USH1B 患者和护理人员的调查结果。结果包括： 78 名受访者中有 42 人表示视力丧失和最终失明是他们最大的担忧。此外，参与临床试验的前三大动机（58 名受访者）是：1) 阻止视力丧失进展，2) 改善丧失的视力，以及 3) 找到治愈方法。
MYO7A 基因
基金会首席科学官 Claire Gelfman 博士和巴斯德研究所的 Aziz El-Amraoui 博士回顾了 MYO7A 基因表达的蛋白质的作用，该基因发生突变时会导致 USH1B。
MYO7A 在视网膜中光感受器和视网膜色素上皮细胞以及内耳耳蜗毛细胞的健康和功能中起着重要作用。在视网膜中，MYO7A 是一种在杆状和锥状光感受器、使视觉成为可能的细胞和支持光感受器的视网膜色素上皮细胞中表达的蛋白质。
研究人员已经确定 MYO7A 有助于其他蛋白质、分子和细胞器在细胞中移动，从而使细胞保持健康并正常运作。MYO7A 还有助于视网膜细胞保持其形状。视觉研究所的 Serge Picaud 博士说，他相信 MYO7A 还可以使光感受器正确定向。
USH1B 挑战
动物模型：视网膜研究人员经常使用啮齿动物模型来评估治疗方法。具有 MYO7A 基因突变的 USH1B 小鼠会出现听力缺陷（与 USH1B 患者的情况不同），但有趣的是，它们没有视力丧失。研究人员认为，这是因为啮齿动物缺乏萼状突起，其作用就像感光器中间的束带一样，细胞的感觉部分（外节）与细胞体（内节）相连。
威斯康星医学院的 Hannah Nonarath 介绍了她在 USH1B 斑马鱼方面的工作，威斯康星大学麦迪逊分校的医学博士 David Gamm 讨论了他对源自诱导多能干细胞的人类 USH1B 视网膜类器官的开发。虽然这两种模型都有助于理解 USH1B，但它们与人类的相关性存在局限性。例如，斑马鱼的眼睛很小，比人类小得多。而且，视网膜类器官不是完全发育的视网膜，也不是完整眼系统的一部分。
该基金会正在资助俄勒冈健康与科学大学的 Martha Neuringer 博士开发 USH1B 的非人类灵长类动物模型，如果成功，该模型将非常类似于人类的 USH1B。这项工作正在进行中。
加州大学洛杉矶分校 David Williams 博士、加州大学旧金山分校医学博士 Jacque Duncan 和威斯康星医学院 Joseph Carroll 博士正在合作开发 USH1B 猪模型，该模型也有可能与人类非常相似疾病。这项工作也在进行中。
正在开发的动物模型将帮助研究人员更多地了解 USH1B 的发展及其对视力和听力的影响，并为潜在疗法的测试提供更高物种的动物模型。
大尺寸 MYO7A 基因：腺相关病毒 (AAV) 是新兴基因增强疗法以及 FDA 批准的视网膜基因疗法 LUXTURNA 中常用的基因传递系统。AAV 的载货容量为 4.7 kb。然而，MYO7A 基因是 6.6 kb，因此标准 AAV 系统将无法工作。Atsena Therapeutics 和 TIGEM 目前正在开发双载体 AAV，以在两个容器中递送 MYO7A（下面将详细介绍这些方法），这将有助于递送更大的转基因大小。
自然病程和临床试验终点：虽然已经对 USH1B 进行了一些自然病程研究，但需要更多关于疾病进展的速度和性质的知识，以便研究人员能够了解最佳治疗窗口以及哪些结果措施将是临床试验的最佳选择新兴疗法。
俄勒冈健康与科学大学医学博士、医学博士 Mark Pennesi 表示，临床研究界需要与 FDA 密切合作，以确定更适合 Usher 综合征和相关疾病治疗临床试验的终点。
新兴疗法
双载体基因疗法：为了克服通过基因增强疗法将大 MYO7A 基因传递到视网膜细胞的挑战，Telethon 遗传与医学研究所 (TIGEM) 的 Alberto Auricchio 医学博士和 Atsena Therapeutics 的 Shannon Boye 博士和佛罗里达大学，展示了他们将 MYO7A 基因传递到视网膜细胞的双 AAV 载体方法。这两种方法都涉及在两个容器中传递基因——前半部分在一个容器中，后半部分在另一个容器中。当两半进入细胞时，它们通过称为同源重组的自然过程连接在一起，形成全长基因，从而产生全长蛋白质。
由 Auricchio 博士共同创立的 AAVantgarde Bio 计划在 2022 年下半年开始招募他们针对 USH1B 的双载体方法的 1/2 期临床试验。
Atsena Therapeutics 由 Boye 博士共同创立并由基金会的 RD 基金资助，在开发安全有效的双载体 AAV 疗法方面取得了重大进展，评估了数十种不同的结构。该公司即将选择主要候选人，然后将进入支持 IND 的研究以启动临床试验。
Boye 博士指出，虽然两家公司都在开发应用同源重组的双载体基因治疗方法，但它们在技术上是不同的。
Boye 博士补充说：“Alberto 和我认识很长时间了，我们都看到了在竞争前领域合作的价值。这有助于更快地通过终点线进行这些治疗。”
虽然基金会专注于直接针对 USH1B 的新兴疗法，但我们也对我们在基因不可知方法（例如 Nacuity 和 SparingVision 正在进行或即将进行临床试验的方法）方面的投资取得的进展感到鼓舞。
Benjamin Yerxa，博士，抗盲基金会首席执行官
NACA 小分子： Nacuity Pharmaceuticals 的 Halden Conner，MBA 和 Jami Kern，MBA，PhD，回顾了他们公司正在开发的抗氧化分子 NACA 在澳大利亚的 1/2 期临床试验。这项为期 24 个月的研究于 2020 年 1 月启动，招募了 48 名 Usher 综合征（所有形式）参与者。该公司将在 2021 年最后一个季度报告 6 个月的结果，并在 2022 年报告 12 个月和 18 个月的结果。计划于 2022 年在美国和澳大利亚进行视网膜色素变性的临床试验。
这种与基因无关的口服药物旨在通过减少氧化应激来减缓视力丧失。
Nacuity 总部位于达拉斯，由基金会的研发基金资助。
“虽然基金会专注于直接解决 USH1B 的新兴疗法，但我们也对我们在基因不可知方法投资方面取得的进展感到鼓舞，例如 Nacuity 和 SparingVision 正在进行或即将进行临床试验的方法，”基金会首席执行官 Benjamin Yerxa 博士说。“这些有可能为广泛的视网膜疾病患者保留视力，包括那些患有 USH1B 的患者。”
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