2021 03 24
荷兰RNA疗法开发商ProQR在其1/2期Stellar临床试验中报告称，针对USH2A基因第13外显子突变患者的RNA疗法QR-421a改善了患者的视力和视网膜结构。这些突变导致Usher综合征2A型(USH2A)或非综合征性视网膜色素变性(RP)。根据ProQR的数据，在西方世界，有超过16000人患有由这些突变引起的USH2A或RP。
由于这些发现，ProQR正计划对QR-421a进行两个2/3期试验。这两项试验预计将于2021年底开始。Sirius试验将招募大约100名晚期患者。Celeste试验将招募大约100名早中期的患者。
抗盲基金会首席执行官Benjamin Yerxa博士表示:“我们非常高兴地看到，QR-421a在ProQR的1/2期临床试验中的这些结果，以及该公司计划在今年年底进行的2/3期研究。”ProQR公司的LCA-CEP290疗法已进入2/3期临床试验，证明其RNA疗法对遗传性视网膜疾病患者具有令人鼓舞的潜力。”
美国抗盲基金会通过其研发基金投资了750万美元，将QR-421a纳入早期临床试验。研发基金(RD Fund)是一个风险慈善基金，成立于2018年，为有前景的视网膜退行性疾病治疗提供投资，这些治疗正在或正在走向早期人类研究。
QR-421a是一种类似于RNA的反义链核苷酸(AON)，是一种修饰后的小的核苷酸片段。我们将其设计为能够和USH2A基因 13号外显子的剪切区域靶向结合，引起13号外显子被跳跃，形成没有13号外显子的截断的但是功能接近正常的蛋白（这样就不会因为13号外显子中任何突变影响蛋白功能），这样细胞能够保证正常功能蛋白的输出从而减缓甚至阻止疾病进程和视力的损失。
在1/2期Stellar试验中，QR-421a在最佳矫正视力项目(BCVA)方面表现出了优势。所有接受治疗的患者，与未治疗眼相比，治疗眼平均视网膜敏感性改善总和高达40dB，并且在单次注射后效果可以维持6个月。同时与未治疗眼相比，治疗眼平均有9个视网膜区域的敏感性提高至少7dB，而8名早期-治疗眼的视网膜敏感性改善区平均13个。光学相干断层扫描（OCT）检查表明对应的视网膜结构也有改善。根据对耐久性的观察，24周的再次注射被认为是最佳的。
在所有接受单次治疗的14个患者中，与对侧眼睛相比，治疗后的眼睛在第48周的平均疗效提高了6个字母。在6个晚期疾病患者 中，与未治疗的眼睛相比，治疗的眼睛在第48周的平均疗效提高了9.3个字母，并且该疗效维持超过 12个月。所有六名晚期患者的治疗眼均得到了改善，而假手术组的患者均没有获得治疗眼那样的疗效。
北京协和医院眼科睢瑞芳教授点评：
根据QR-421a药物1/2期临床试验的结果显示，USH2A外显子13突变的纯合子/杂合子、Usher综合征和非综合征性视网膜色素变性的患者的视功能有改善。单次注射可维持六个月的疗效，并对于晚期患者亦有一定效果；并且无不良反应，提示AON治疗具有很好的成药潜力和临床应用前景。
但是反复玻璃体腔内注射有引起眼内炎症的风险，期待接下来的临床试验回答是否通过提高AON的剂量，延长疗效的为长时间的问题，以减少患者注射药物的次数。
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