2020 05 20
美国一家进行基于腺相关病毒（AAV）基因疗法临床试验的生物技术公司AGTC今天宣布发表阳性临床前数据，为由于RPGR基因突变而在XLRP患者正在进行的1/2期临床试验中使用的载体和起始剂量奠定了基础。该数据在线发表在《人类基因疗法》上。该数据表明该公司专有的AAV载体和RPGR工程构建物具有良好的耐受性，并且对XLRP犬模型中的疾病标志物具有有益作用。
“开发安全有效的基于基因的疗法需要优化多种载体成分，包括衣壳，启动子，转基因和其他调节元件，并且该论文中报道的研究旨在确定用于XLRP基因疗法的最佳构建体，” AGTC首席科学官Mark S. Shearman博士说，他也是该论文的作者。 “这项研究的结果确定了一种AAV-RPGR载体构建体，该构建体在人类XLRP疾病高度相关的动物模型中具有优化的安全性和功效，并且大规模生产对于将XLRP基因疗法提供给可能的患者至关重要。”
编码全长RPGR蛋白的DNA序列包含重复序列，这些重复序列可能导致载体工程和制造过程中的不稳定。克服这一挑战的一种方法是去除重复序列，这会导致RPGR蛋白被截断。另一种方法是改变重复序列以减少不稳定性，同时产生全长RPGR蛋白。该出版物报道了利用AGTC专有的rAAV2tYF衣壳进行剂量范围研究的数据，该结果可提供截短的RPGR DNA序列（hRPGRstb）或编码针对稳定性优化的全长RPGR蛋白质（hRPGRco）的RPGR序列。
AGTC总裁兼首席执行官Sue Washer说：“ AGTC在设计和优化关键基因治疗要素并将其结合起来以开发满足实际患者需求的定制疗法方面处于领先地位。” “这些研究的结果表明，我们有能力将媒介和疾病生物学的进步与DNA工程专业知识相结合，以实现基于基因的疗法，这些疗法安全，有效且适用于我们专有的和行业领先的AAV制造工艺。迄今为止，我们正在进行的使用rAAV2tYF-GRK1-hRPGRco的XLRP 1/2期临床计划提供的数据证明了受专利保护的技术平台的强大功能。”
视网膜下注射后，在所有测试剂量下，通过眼底反射率，外核层厚度，视蛋白错误定位的校正和视锥内部节段的长度评估，两种转基因均显示出相似的功效水平。在某些情况下，hRPRGco表现出优异的疗效。两种载体通常耐受良好，仅在高剂量组中观察到视网膜脱离和炎症。结果支持选择rAAV2tYF-GRK1-hRPGRco作为优化载体以进行临床试验，并为该公司正在进行的1/2 XLRP期临床试验确定了给药时间表。
2020年1月，AGTC宣布了正在进行的XLRP 1/2期临床计划的六个月中期积极数据。结果显示，在用药候选药物中心治疗的8名可评估患者中，有4名在用药六个月后表现出视觉敏感性的持久改善。所有患者对XLRP候选者均显示出良好的安全性，没有观察到剂量限制的炎症反应，也没有继发性炎症反应需要任何患者重新使用类固醇。初步数据还显示，所有9名中心注射患者在六个月的时间点都具有稳定或改善的视敏度，这一结果尚未有其他人报道。
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