2019 07 26
摘要/利用诱导多能干细胞治疗晚期视网膜疾病已进入临床研究阶段。
Edwin M. Stone医学博士评论
人类视网膜工程学是一个快速发展的领域，尽管代价不菲。
Edwin M. Stone说:“控制成本在医学领域变得越来越重要，因为如果没有某种实质性的政府资金补助，绝大多数美国人将无法负担科学发展中改变生活的治疗手段。”
干细胞移植的目标
这项技术的目标是在视网膜退行性病变的晚期患者中持久地恢复有用的视力。这些疾病包括非常常见的老年性黄斑变性(AMD)，它影响数以百万计的患者，以及罕见的视网膜色素变性(RP)，它在任何时候只影响少数患者。
“将这些情况结合起来的是视网膜感光细胞丧失，”斯通博士说，他是眼科教授，同时也是爱荷华州爱荷华市爱荷华大学视觉研究所所长。
影响视网膜视觉的主要因素是感光细胞、双极细胞和神经节细胞。他解释说，在AMD和RP中，光感受器丢失了，但是神经节和双极细胞在没有光感受器的情况下仍然存在了几十年。认识到这一点，为将移植物移植到视网膜下空间取代光感受器奠定了基础。
斯通博士指出，这已经在一些不同的动物模型中实现了。在盲鼠模型中，随着注射细胞剂量的增加，视网膜电活动增强。
它是如何工作的
在考虑对人类进行这类干预时，斯通博士指出，需要做出两项战略决策:第一，是使用自体细胞还是来自另一个个体的细胞;，视网膜下注射或聚合物支架。在斯通博士的研究小组中，研究人员选择使用由聚合物支架的自体细胞。
他解释说，他们之所以做出这个决定，是因为越来越多的证据表明，即使在移植前受体的视网膜是正常的，视网膜同种异体移植也能产生强烈的免疫反应。
自体移植的另一个优点是，它们将最大限度地减少昂贵的、有一定毒性的、终生免疫抑制的需要。
“如果新的视网膜细胞可以从他们想要的患者中获得，那么这些细胞将是最好的免疫匹配，并且需要最少的免疫抑制，”他解释说。
诱导的多能干细胞（iPSC）可以分化成光感受器前体细胞用于自体移植。然而，这种策略的缺点是，在患有RP的患者中，他们仍然含有导致该疾病的突变。
为了解决这个问题，CRISPR / CAS9基因组编辑系统可以在将它们分化为视网膜细胞之前纠正iPSC中的突变，Stone博士解释说。
光感受器机制
Stone博士解释了创建患者衍生的光感受器前体细胞的过程。第一步是获得皮肤活组织检查以建立成纤维细胞培养物。
然后用四种多能因子处理这些成纤维细胞，所述多能因子消除细胞分化状态，然后将它们转化为iPSC。当与驱动核心大脑发育的其他生长因子一起培养时，细胞在约30天后开始形成类似于视杯的结构。
然后取出视杯并与诱导进一步视网膜发育的生长因子一起培养。“在几周内，可以获得可移植的光感受器前体细胞，”斯通博士说。
然而，绝大多数细胞，如果它们仅作为视网膜下的无支架注射，大约90%将会死亡。这是可以使用三维打印机产生的聚合物支架起作用的阶段。聚合物支架增加细胞存活率。
他解释说，打印机可以在纳米尺度下打印可溶解的生物聚合物支架。支架具有直径约10微米的三维通道。在大鼠中，光学相干断层扫描显示完整的视网膜覆盖在植入后6个月缓慢溶解的移植物上。
在完全失明的患者中进行的第一次试验将涉及植入含有约500,000个光感受器前体细胞的5mm圆形移植物。为了使大多数患者能够负担得起这项技术，处理细胞所需的许多步骤将由机器人完成。
为了使这项技术在全国范围内可用，需要建立与外科手术室相连的多个区域干细胞设施，因为移植物是不能长距离运输的活组织。
“光感受器替代疗法正逐步向临床转移，”斯通博士总结道。“通过使用源自患者的细胞，我们可以减少对昂贵的长期免疫抑制的需求。机器人将有助于降低制造成本，这将增加我们患者获得这些治疗的机会。“
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