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西南医院《Nature》子刊揭示胚胎干细胞来源视网膜祖细胞修复变性视网膜的新机制

生物通  

干细胞修复变性视网膜的这一作用机制也是对经典的干细胞治疗营养作用学说、细胞替代学说,以及近两年来新提出的细胞融合/物质交换学说的最新补充。

2019年3月14日,陆军军医大学第一附属医院眼科团队在Nature杂志旗下子刊Nature communications在线发表最新研究成果,这一研究采用干细胞表面标记C-Kit结合胚胎抗原SSEA4分选策略从hESCs来源的视网膜类器官(Organoids)中筛选出了一群视网膜祖细胞(retinal progenitor cells, RPCs),这一分选策略排除了混杂在细胞中具有成瘤风险的早期胚胎细胞,具有重要的临床指导意义。

之后,研究人员将这些RPCs移植到视网膜变性大鼠和小鼠视网膜下腔后,这些植入的RPCs能分化为包括感光细胞在内的视网膜各类细胞,在较长的时间内改善了视网膜变性大鼠的视功能,其作用机制除了少部分的植入RPCs对变性感光细胞替代和整合作用外,主要是由于植入的RPCs通过抑制变性视网膜中因小胶质细胞过度激活而导致对炎症微环境的显著改善,以及通过抑制变性视网膜中Müller细胞增生而形成的胶质疤痕化微环境,从而主动营造了一个有利于植入干细胞长期存活和正确分化的微环境。

干细胞修复变性视网膜的这一作用机制也是对经典的干细胞治疗营养作用学说、细胞替代学说,以及近两年来新提出的细胞融合/物质交换学说的最新补充。

这一研究结果显示:植入变性视网膜的干细胞不仅仅受微环境的被动调控决定其命运,还可主动调节变性和损伤微环境,从而延长治疗时间。陆军军医大学第一附属医院眼科阴正勤教授和徐海伟教授为该文通讯作者,邹婷博士为该文第一作者。该研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金等资助。
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这是小鼠的研究阶段吗?我怎么看不出来啊!这小鼠在哪里呢?——
感谢楼主的分享!
眼科团队Nature子刊发文:胚胎干细胞来源视网膜祖细胞治疗视网膜色素变性的新机制

邹婷  西南眼科医院微服务  

研究背景

视网膜色素变性(Retinitis pigmentosa, RP)是一类以感光细胞丢失为特征的遗传性致盲性眼病,目前尚无公认有效的治愈方法,干细胞移植治疗是最具潜力的方法之一。
十多年来,干细胞移植治疗视网膜色素变性已经逐渐从实验走向临床转化。陆军军医大学第一附属医院(西南医院)眼科团队在国内率先采用人胚胎来源视网膜祖细胞(human fetal retina-derived retinal progenitor cells, fhRPCs)治疗视网膜色素变性临床试验,为广大RP患者带来了希望(Stem Cell Res Therapy, 2017),但人体胚胎组织来源有限,难以满足大量RP病人的治疗需求。
人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)具有自我更新能力及万能分化潜能,在体外可以大量扩增,已建立稳定的临床级细胞系,特别是由其自发形成的视网膜类器官(human embryonic stem cells derived retinal organoid,hEROs),可以模拟人视网膜的正常发育过程,为干细胞治疗RP提供新的利于临床转化的细胞来源。同时,干细胞治疗的有效性,不仅取决于干细胞自身的特性,还受视网膜微环境影响。视网膜变性过程中小胶质细胞过度激活造成的慢性炎症、 Müller胶质增生形成的胶质疤痕不利于植入干细胞的存活、分化和整合。如何营造一个良好的微环境,让植入的干细胞更好的发挥作用,是目前探索的热门领域。
2019年3月14日,陆军军医大学第一附属医院(西南医院)眼科团队在Nature杂志旗下子刊《Nature Communications》在线发表了题为“Organoid-derived C-Kit+/SSEA4− human retinal progenitor cells promote a protective retinal microenvironment during transplantation in rodents”的研究论文。该研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金等资助,是该团队针对干细胞治疗RP的临床前系列研究之一,旨在为RP病人的细胞治疗寻找新的治疗细胞,同时阐明新的治疗机制。该文的通讯作者为阴正勤教授和徐海伟教授,第一作者为邹婷博士。


亮点一

该研究采用干细胞表面标记C-Kit结合胚胎抗原SSEA4分选策略,从hESCs来源的视网膜类器官中富集了一群具有自我更新、多向分化潜能和较低成瘤风险的RPCs,为干细胞治疗视网膜变性疾病提供了新的治疗细胞,有望解决种子细胞来源不足和安全性问题。


亮点二

通过该临床前研究,采用快速和慢速视网膜变性两种疾病模型,研究hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs 治疗的安全性和长期有效性,为后期临床转化提供了有力支持。


亮点三

在探索干细胞治疗RP机制方面,该研究发现移植的hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs既能分化成感光细胞并发挥一部分细胞替代作用也可与受者视网膜感光细胞发生细胞融合和物质交换,为理解干细胞治疗RP机制提供了新思路。

hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs移植后分化、整合和细胞间物质交换


亮点四

移植干细胞往往被动受移植宿主视网膜变性微环境影响,该研究首次报道hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs具有主动调控视网膜变性微环境作用,能改善变性视网膜中因小胶质细胞过度激活导致的炎症微环境,以及因Müller细胞增生形成的胶质疤痕化微环境,为移植细胞存活和发挥作用提供更好支持。

hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs移植RCS大鼠后抑制小胶质细胞激活


hEROs来源C-Kit+/SSEA4-RPCs移植RCS大鼠后抑制Müller胶质增生
有意思的是,该研究采用的细胞来源是人胚胎干细胞形成的视网膜类器官,它的英文简写是“hEROs”,在英文中“hero”是英雄的意思,也是希望这个新型治疗细胞能像“英雄”一样,披荆斩棘,让更多的盲人重见光明。

参考文献
1.  Zou T,Gao LX,Zeng YX, et al. Organoid-derived C-Kit+/SSEA4− human retinal progenitor cells promote a protective retinal microenvironment during transplantation in rodents. Nat Commun. 2019. 10: 1205
2.  Liu Y, Chen SJ, Li SY, et al. Long-term safety of human retinal progenitor cell transplantation in retinitis pigmentosa patients. Stem Cell Res Ther. 2017. 8(1): 209.

全文链接
https://www.nature.com/articles/s41467-019-08961-0

通讯作者介绍

阴正勤教授,国家973首席科学家,军队技术二级教授、主任医师、博士生导师,陆军军医大学第一附属医院(西南医院)眼科分院院长,澳大利亚新南威尔士大学客座教授。国际临床视觉电生理学会常务委员、亚洲细胞治疗学会委员、第十一届中华医学会眼科学分会副主任委员、原中华医学会眼科分会电生理学组组长、中国女医师学会眼科分会副主委、第九届全军眼科学会主任委员等。主持国家973课题、国家杰出青年科学基金、国家重大国际合作、国家自然科学基金重点项目和面上项目等20余项。在国外SCI杂志发表论文100余篇。
研究方向:视网膜变性疾病临床与基础研究,长于儿童眼病和眼底病的诊治。


徐海伟教授,博士生导师,陆军军医大学第一附属医院(西南医院)眼科副主任。中华医学会眼科分会青年委员、中国医师学会眼科学分会基础研究与临床转化专委会委员。主持国家重点研发计划1项,国家自然科学基金项目6项。相关研究结果发表SCI论文80余篇。
研究方向:干细胞在神经系统退行性疾病中的基础和临床转化研究。
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虽然这篇报道之内容读来让人颇为疑惑,但还是要感谢每一位科技工作者的辛勤付出,诚挚的感谢他们!
感谢RP之光联盟为万千病友的无私付出,下月就去总部坐坐😀
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