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NIH的发现使眼科疾病的干细胞疗法更接近临床

本文转载自新浪微博云河59897.在此对他表示感谢

2018年1月2日
美国国立卫生研究院NIH国家眼科研究所(NEI)的科学家报告说,视网膜色素上皮细胞(RPE)上的称为原发性纤毛的细小管状突起 -RPE是 眼睛后面的细胞层 - 对于视网膜光感受器的生存至关重要。这项发现使得干细胞衍生的RPE能够用于移植到具有地图状萎缩的患者,或者称为干性年龄相关性黄斑变性(AMD),这是美国失明的主要原因。该研究发表在1月2日Cell Reports 。

该研究的首席研究员Kapil Bharti博士说:“现在我们对如何产生和替代RPE细胞有了更好的了解,这些细胞似乎是在AMD中停止正常运作的第一种细胞类型。 Bharti正在领导开发患者干细胞衍生的RPE,于2018年准备启动一个AMD临床试验。

在一个健康的眼睛里,RPE细胞滋养和支持光感受器,这些细胞把光转换成电信号,通过视神经传到大脑。 RPE细胞在光感受器后面形成一层。在地图状萎缩中,RPE细胞死亡,导致光感受器退化,导致视力丧失。

Bharti和他的同事们希望通过用实验室制造的RPE替代患病的RPE来阻止和逆转地图状萎缩的进展。该方法涉及使用患者的血细胞来产生诱导性多能干细胞(iPSC),所述诱导性多能干细胞是能够变成体内任何类型的细胞。 iPSC在实验室中生长,然后被诱导成为用于手术植入的RPE。

Bharti表示,尝试创建功能性RPE植入物已经遇到了一个反复出现的障碍:编程成RPE细胞的iPSC有发育停滞的趋势。 “细胞经常不能成熟为能够支持感光细胞的功能性RPE,但是在成熟的情况下,RPE成熟与iPSC-RPE细胞上原发性纤毛的出现相吻合。“

研究人员测试了三种已知调节在iPSC衍生的RPE上原发性纤毛生长的药物。正如预测的那样,已知增强纤毛生长的两种药物显着改善了iPSC衍生的RPE的结构和功能成熟。观察到的成熟度的一个重要特征是RPE细胞全部正确定向,正确地形成单一功能单层。 iPSC衍生的RPE细胞基因表达谱也类似于***RPE细胞。而且重要的是,这些细胞对成熟的RPE细胞发挥了至关重要的作用:它们吞噬了感光细胞脱落膜盘的末端,这是一个使光感受器正常运作的修剪过程。

相比之下,iPSC衍生的RPE细胞暴露于第三种药物(纤毛生长的抑制剂),表现出严重中断的结构和功能。

随着他们观察结果的进一步证实,当研究人员通过基因敲除纤毛蛋白IFT88的表达时,iPSC衍生的RPE表现出严重的成熟和功能缺陷,如通过基因表达分析所证实的那样。组织染色显示,敲低IFT88导致降低iPSC衍生的RPE细胞密度和功能极性,即RPE组织内指向错误的细胞。

Bharti和他的研究组在iPSC衍生的肺细胞中发现了类似的结果,这是另一种具有原发性纤毛的上皮细胞。当iPSC衍生的肺细胞暴露于增强纤毛生长的药物时,免疫染色确认细胞看起来结构成熟。

该报告表明,原发性纤毛调节经典WNT通路的抑制,WNT通路是涉及胚胎发育的细胞信号传导通路。根据研究人员的说法,在RPE发育期间抑制WNT通路指导细胞停止分裂并开始分化为成熟的RPE。

研究人员还从患有纤毛类疾病的患者产生iPSC衍生的RPE,该疾病是由于光感受器退化造成的严重视力丧失。患者的纤毛病与纤毛基因CEP290的突变有关。与健康供者相比,来自纤毛病患者的iPSC衍生的RPE具有较小的纤毛。患者的iPSC衍生的RPE也具有类似于IFT88敲出的成熟和功能缺陷。

在纤毛类疾病小鼠模型中的进一步研究证实了一个重要的时间关系:纵观几个早期发育阶段,RPE缺陷先于光感受器变性,这提供了对纤毛病引起的视网膜变性的额外见解。

该研究的发现已被纳入制造临床级iPSC衍生RPE的小组方案。 Bharti博士表示,他们还将为AMD和其他退行性视网膜疾病研究帮助开发疾病模型。
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/nei-ndb122717.php
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