姑苏城外寒山寺， 夜半钟声到客船——借着唐代诗人张继《枫桥夜泊》的精彩描绘，苏州以其婀娜多姿的景色和丰厚的历史底蕴吸引了国内外的眼科专家，共襄“第五届全球华人眼科学术大会暨中华医学会第二十一次全国眼科学学术大会(GCOC/CCOS2016)”的盛宴。此次大会的亮点之一就是邀请了基因治疗的知名专家为大家带来对遗传性眼病的研究进展，美国俄勒冈健康与科学大学的Mark Pennisi教授做了“遗传性视网膜营养不良基因治疗的新兴领域”的专题演讲。会议期间，非常荣幸地邀请到Mark Pennisi教授接受了《国际眼科时讯》的专访，就步入基因治疗时代后遗传性眼病治疗研究面临的挑战和机遇做了分析和展望。
基因治疗临床使用前的漫长岁月
基因治疗的概念很早就被提出，且已经经历很长的发展时间。Mark Pennisi教授谈到，对于任何新技术，在用于治疗人类之前都有不同的发展阶段。首先，要有证据表明它在动物模型中起作用且安全。然后再选取病情严重的患者，采用低剂量，开始一期临床试验。如果证实治疗安全，那么进而选取病情较轻的患者，采用较高剂量进行试验。每一个试验阶段都包含很多检验点。试验过程中会先采用基因治疗一个患者，观察几个月以确保没有副作用，然后治疗下一个患者，继续观察几个月。所以这种方法会让预试验耗时一到两年，之后才可以进行三期临床试验。三期临床试验才是真正可以观察其疗效来确保治疗有效的阶段，这又将花费好多年的时间。即使上述都完成了，还需要得到监管机构(例如FDA或EMA)的批准。从动物模型开始到药物上市可能需要8~9年，甚至更多的时间。
眼科基因治疗的独特优势
基因治疗在眼科应用拥有独特的优势，Mark Pennisi教授指出，很多原因导致眼睛实际上是基因治疗的理想部位。首先，不像内部器官，我们可以直接观察眼睛内部，看到基因治疗的效果，同时也能够把基因疗法作用于一个特定的部位而不影响其他部位，还可以递送非常定量的药物用量。通过观察眼睛的功能，比如患者是否可以看得更清，视野范围是否扩大，色觉检查等，可以评判效果。从安全角度考虑，也可以观察是否有炎症。眼睛是一个独特的部位，在视网膜下注入病毒载体可以减少炎症，这较身体的其他部位来看是一个特殊的优势。最后，Mark Pennisi教授认为由于患者非常珍惜他们的视力，往往愿意尝试这些新的治疗方法。当失去视力时，他们真的迫切需要治疗。
基因治疗在遗传性视网膜营养不良的应用和进展
Mark Pennisi教授团队的工作重心主要集中在罕见的遗传性视网膜营养不良上面，因为这些遗传性眼病还没有治疗方法。例如，Laber’s先天性黑矇是一种罕见的视网膜变性疾病，通常儿童患病，该疾病可早在6个月的时候确诊，往往在十岁以前发生严重的视力丧失。第一个被治疗的是RPE65基因突变的患者，这是一个负责眼睛视觉色素循环的基因。科学家们首先做了老鼠模型实验，然后狗模型实验，最终是人体试验。现在已经有许多成功的人体试验表明基因治疗后患者的视功能有改善，这是非常令人兴奋的。一个名叫Spark Therapeutics的公司已经完成了三期临床试验，且检测结果是成功的。我们有望在未来一年左右获得一项FDA的治疗批准，这将是遗传性视网膜变性的治疗先驱。由于还有很多其他疾病和其他基因，所以目前还有一些正在进行的基因治疗临床试验，另外每年还会新添加三到四个基因临床试验，所以这是一个非常激动人心的时刻。
基因治疗在其他眼病中的治疗前景
Mark Pennisi教授谈到，除了遗传性视网膜营养不良，基因治疗还适用于或可能适用于许多其他眼科疾病。基因能治疗从罕见的遗传性疾病入手是因为此类疾病通常涉及一个基因，因此更容易知道哪个基因出了问题。其他疾病如年龄相关性黄斑变性或青光眼，涉及到许多基因和不同的环境因素，但这并不意味着基因疗法不能发挥作用。事实上，学者们在年龄相关性黄斑变性上正尝试基因治疗来表达抗VEGF，并有几个临床试验在观察这一策略。Mark Pennisi教授展望，将来会有其他疾病的基因治疗临床试验，如青光眼和其他复杂眼科疾病。
基因治疗的未来
Mark Pennisi教授认为基因治疗尚有很多地方需要改进，以更好地应用于临床。目前这项技术通常需要进行玻璃体切除术和视网膜下注射来制造一个视网膜下的气泡液体。最近，Mark Pennisi教授及其团队发明了一个载体，只需要玻璃体内注入即可，这大大减少侵入性并且容易实现，可以在门诊操作，而不需要让患者去手术室。此外，还有新一代载体，能表达更多的蛋白质，有着更长的持久性，在细胞靶向治疗方面也做得也越来越好。所以还有很多的技术进步，它们将使基因治疗在未来更完善、更成功。 |
